Rufinamida. Revisión de sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas / Rufinamide. A review of its pharmacokinetic and pharmacodynamic properties

Objetivo. Revisar los principales trabajos publicados sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicasde la rufinamida (RFM), así como el resultado de los ensayos clínicos realizados con este nuevo antiepiléptico. Desarrollo. Derivado triazólico sin relación estructural con el resto de antiepilépticos, los perfiles de eficacia y de toxicidad en animales de experimentación sugieren que la RFM puede ser eficaz en crisis parciales y generalizadas. En efecto, en ensayos doble ciego,la RFM es eficaz y bien tolerada en adultos con crisis parciales rebeldes y en pacientes de 4 a 30 años con síndrome de Lennox-Gastaut. Conclusión. Basándose en los ensayos clínicos, la RFM se ha aprobado en la Unión Europea para la utilizaciónespecífica en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, por lo que representa una nueva alternativa terapéutica para contrarrestar la refractariedad de esta encefalopatía epiléptica

Aim. To review the most important research published on the pharmacokinetic and pharmacodynamic propertiesof rufinamide (RFM), together with the outcomes of the clinical trials conducted to date with this new antiepileptic drug.Development. RFM is a triazole derivative with no structural relation to the other antiepileptic drugs, and the effectiveness and safety profiles shown in laboratory animals suggest that it could be effective in the treatment of partial and generalised seizures. In fact, in double-blind trials RFM has proved to be effective and well tolerated in adults with intractable partial seizures and in patients between 4 and 30 years of age with Lennox-Gastaut syndrome. Conclusions. Based on the results of clinical trials, RFM has been approved in the European Union for specific use in patients with Lennox-Gastaut syndrome andtherefore represents a new therapeutic alternative with which to offset the medication resistance of this epileptic encephalopathy

Politerapia racional en epilepsia. II. Aspectos clínicos y farmacológicos / Racional combination therapy in epilepsy. II. Clinical and pharmacological aspects

Introducción. Se ha indicado la necesidad de optimizar los criterios de selección de los antiepilépticos que pueden asociarse para el tratamiento de una situación o de un paciente determinados porque la politerapia presenta un nivel bajo de evidencia, según se desprende del análisis de los estudios publicados, y se reconoce la conveniencia de iniciar un tratamiento con monoterapia (aunque un 30% de los pacientes no responde y en ellos se suele recurrir a la politerapia) pero se plantea la conveniencia de iniciarlo con biterapia en las epilepsias que habitualmente son resistentes. Desarrollo. Este artículo comprende tres partes. Esta segunda parte revisa los fundamentos de la asociación racional de antiepilépticos. Conclusión. Para que la asociación de antiepilépticos signifique aumentar la eficacia sin por ello aumentar la toxicidad, las bases teóricas de la politerapia racional consideran el mecanismo de acción de cada antiepiléptico, su espectro, la tolerabilidad, y las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas; el número de tomas es otro factor a considerar. Aunque es todavía prematuro asociar dos antiepilépticos basados en su mecanismo de acción, estos fundamentos teóricos sugieren asociar un inhibidor de canales de sodio con un gabérgico o un antiepiléptico con mecanismos múltiples y evitar la asociación de antiepilépticos con toxicidad aditiva (sedantes y neurológicas) o con alto potencial de interacciones. La valoración de eficacia, tolerabilidad, interacciones y número de tomas sugiere el siguiente orden, de más a menos adecuados para la politerapia: levetiracetam/ pregabalina > gabapentina > lamotrigina > oxcarbacepina/topiramato/zonisamida > tiagabina > ácido valproico > carbamacepina > fenitoína > fenobarbital/primidona > benzodiacepinas

Introduction. From an analysis of the studies published to date, the criteria used to select the antiepileptic drugs that can be associated for the treatment of a particular situation or patient need to be optimised because combination therapy offers a low level of evidence. It is also acknowledged that it is advisable to begin treatment with monotherapy (although 30% of patients do not respond and in such cases combination therapy is usually employed), but the possibility of starting with bitherapy in epilepsies that are usually resistant to treatment has also been suggested. Development. This paper consists of three parts. This second part reviews the foundations underlying the rational association of antiepileptic drugs. Conclusions. For the association of antiepileptic drugs to result in increased effectiveness without raising the level of toxicity, the theoretical bases of rational combination therapy take into account the mechanism of action, the spectrum, the safety, and the pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of each antiepileptic drug; the number of times the drug is taken is another factor to be taken into consideration. Although it is still early to associate two antiepileptic drugs on the basis of their mechanism of action, these theoretical foundations suggest a sodium channel inhibitor should be associated with a GABAergic agent or an antiepileptic with multiple mechanisms and that we should avoid the association between antiepileptic drugs with additional (sedative and neurological) toxicity or that are likely to interact. Evaluation of the effectiveness, safety, interactions and number of doses suggests the following order, from more to less suitable for combination therapy: levetiracetam/pregabalin > gabapentin > lamotrigine > oxcarbazepine/topiramate/zonisamide > tiagabine > valproic acid > carbamazepine > phenytoin > phenobarbital/primidone > benzodiazepines

Politerapia racional en epilepsia. III. Posibles asociaciones de antiepilépticos / Rational combination therapy in epilepsy. III. Possible associations between antiepileptic drugs

Introducción. Como fundamento de una politerapia racional, debe considerarse el mecanismo de acción de cada antiepiléptico, su espectro, la tolerabilidad y las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, y seleccionar la asociación de antiepilépticos según estos factores. Desarrollo. Este artículo comprende tres partes. En esta tercera parte se plantean posibles asociaciones de antiepilépticos; se sugieren unas asociaciones que pueden ser beneficiosas, otras que deben vigilarse, porque sus ventajas pueden ser contrarrestadas por sus inconvenientes, y otras que deben evitarse, porque los inconvenientes son más que las ventajas. Conclusión. Hasta que se conozca mejor la etiopatogenia de la epilepsia y se disponga de marcadores de la causa de la epilepsia en un paciente concreto, no será posible asociar antiepilépticos en función de sus mecanismos de acción. La ausencia de ensayos clínicos sólo permite hacer sugerencias de posibles asociaciones beneficiosas o perjudiciales en función de las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de los antiepilépticos, que pueden mejorar así su eficacia y tolerabilidad

Introduction. As the foundation underlying rational combination therapy it is necessary to consider the mechanism of action of each antiepileptic drug, its spectrum, the safety and harmacodynamic and pharmacokinetic interactions, and to select the association of antiepileptic drugs in accordance with these factors. Development. This paper consists of three parts. In this third part we consider possible associations between antiepileptic drugs; we suggest associations that may be beneficial, others that must be kept under surveillance because their advantages can be offset by their drawbacks, and others that should be avoided because their disadvantages outweigh their possible advantages. Conclusions. Until more is known about the aetiopathogenesis of epilepsy and we have markers of the cause of epilepsy in a particular patient it will not be possible to associate antiepileptic drugs according to their mechanisms of action. The absence of clinical trials only allows us to make suggestions about possible beneficial or harmful associations depending on the pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of antiepileptic drugs, which can thus enhance their effectiveness and safety

Politerapia racional en epilepsia. I. Concepto y fundamentos / Rational combination therapy in epilepsy. I. Concepts and foundations

Introducción. Se reconoce la conveniencia de iniciar el tratamiento antiepiléptico con monoterapia, pero hay un 30% de pacientes que no responde a ella, ni a varias monoterapias, y entonces suele recurrirse a la asociación de dos o más antiepilépticos (la comercialización de diez antiepilépticos de segunda generación no ha cambiado de forma importante este panorama). Pero, por otra parte, se plantea la conveniencia de iniciar el tratamiento con biterapia en las epilepsias que habitualmente son resistentes al tratamiento. Desarrollo. Este artículo comprende tres partes. En esta primera parte se revisa el concepto de politerapia racional, el concepto de cómo y cuándo debe utilizarse, y los estudios sobre asociaciones de antiepilépticos realizados en animales y en humanos. Conclusiones. Aunque la politerapia es habitual como tratamiento de la epilepsia, no siempre es evidente que aporte beneficios en términos de más eficacia con menor o al menos igual toxicidad. Son pocos los ensayos clínicos metodológicamente correctos, y revisiones recientes siguen considerando que no hay ningún ensayo clínico controlado que avale el beneficio de la politerapia. Esto no quiere decir que la politerapia racional carezca de utilidad, sino que subraya el hecho de que presenta un bajo nivel de evidencia

Summary. Introduction. It is an accepted fact that it is wise to start antiepileptic treatment with monotherapy, but 30% of patients do not respond to it or to several monotherapies; in that moment an association of two or more antiepileptic drugs is commonly utilised (the appearance of ten second-generation antiepileptic drugs on the market has not changed this scenario to any significant extent). Yet, on the other hand, the use of bitherapy in epilepsies that are usually resistant to treatment has been suggested as a interesting way to begin treatment. Development. This article consists of three parts. In this first part we review the concept of rational combination therapy, the concept of how and when it should be used and the studies about associations of antiepileptic drugs conducted in animals and in humans. Conclusions. Although combination therapy is frequent as treatment for epilepsy, it is not always so obvious that it offers more benefits in terms of greater effectiveness with a lower, or at least equal, degree of toxicity. Few methodologically correct clinical trials have been conducted and recent reviews continue to consider that no controlled clinical trials have been carried out that confirm the benefits of combination therapy. This does not mean, however, that rational combination therapy is totally void of any kind of usefulness, but rather it stresses the fact that it offers a low level of evidence

Repercusión cognitiva de las epilepsias precoces / Cognitive repercussion of early-onset epilepsies

Introducción. Periódicamente se suscita el debate sobre la inocuidad o la nocividad de las crisis epilépticas precoces sobre el cerebro en desarrollo. Desarrollo. Se valoran los resultados de los estudios clínicos que refieren la evolución cognitiva a largo plazo de los niños que padecieron epilepsias precoces, es decir, en niños con inmadurez cerebral: epilepsias neonatales, síndrome de West, síndrome de Dravet, epilepsia mioclónica benigna de la infancia, epilepsia mioclonicoastática y síndrome de Lennox-Gastaut, y también se refiere la influencia nociva de algunos fármacos antiepilépticos, como el fenobarbital y el valproato, en el cerebro inmaduro. Conclusión. La repercusión negativa de las epilepsias precoces en el cerebro inmaduro es indudable, con menoscabo, a veces muy intenso, del desarrollo cognitivo, por lo que se hacen las siguientes recomendaciones: diagnóstico electroclínico precoz, tratamiento inmediato, cambio ágil de fármaco si persisten las crisis, evitar el fenobarbital y el valproato, y ensayar otros fármacos o compuestos que han demostrado tener un efecto neuroprotector en los estudios experimentales (AU)

Introduction. From time to time the debate over whether early-onset epileptic seizures are harmless or have harmful effects on the developing brain reappears. Development. We evaluated the results of clinical studies reporting the long-term cognitive development of children who suffer from early-onset epilepsies, that is to say, in children with brain immaturity: neonatal epilepsies, West’s syndrome, Dravet’s syndrome, benign myoclonic epilepsy in infancy, myoclonic-astatic epilepsy and Lennox-Gastaut syndrome; we also report on the harmful influence of certain antiepileptic drugs, such as phenobarbital and valproate, on the immature brain. Conclusions. The negative repercussion of early-onset epilepsies on the immature brain is unquestionable, with sometimes very intense impairment of cognitive development. As a result, we make the following recommendations: early electro-clinical diagnosis, immediate treatment, timely change of medication if the seizures persist, avoid phenobarbital and valproate, and try other drugs or compounds that have proved to have neuroprotective effects in experimental studies (AU)

Eficacia y tolerabilidad del levetiracetam en 133 niños con crisis epilépticas farmacorresistentes / Effectiveness and safety of levetiracetam in 133 children with medication resistant epileptic seizures

Introducción. El levetiracetam (LEV) es el último fármacoaprobado en la Unión Europea para su utilización en politerapiaen niños mayores de 4 años con crisis epilépticas parciales rebeldesa otros antiepilépticos. Objetivo. Referir nuestra experienciaal asociar LEV en niños con crisis epilépticas farmacorresistentes.Pacientes y métodos. Estudio abierto, observacional, retrospectivo,de 133 niños con epilepsias refractarias, 106 con crisis focalesy 27 con otros tipos de crisis, asociando LEV durante más de6 meses, valorando su repercusión en la frecuencia de crisis y losefectos secundarios relacionados con el fármaco. Resultados. Condosis medias de LEV de 1.192 ±749 mg/día se ha reducido más deun 50% la frecuencia de las crisis en el 58,6% de los casos y se hansuprimido las crisis en el 15,8% de los pacientes. Se han producidoefectos adversos en el 27,8% de los casos, habitualmente transitorioso tolerables; estos efectos motivaron la supresión del LEVsólo en ocho casos (6,02%). En 37 niños (27,8%) los familiaresapreciaron una mejoría de la conducta social y de las habilidadescognitivas. Conclusiones. a) El LEV es un fármaco eficaz y bien toleradoen niños con epilepsias refractarias; b) Su eficacia en diversostipos de crisis denota un espectro terapéutico amplio; y c) ElLEV puede incluso condicionar efectos secundarios favorables,circunstancia referida excepcionalmente en otros antiepilépticos

Introduction. Levetiracetam (LEV) is the latest drug approved in the European Union for use in polytherapy in childrenover 4 years of age with partial epileptic seizures that are resistant to other antiepileptic drugs. Aim. To report our experience ofassociating LEV in children with medication resistant epileptic seizures. Patients and methods. We conducted an open,observational, respective study involving 133 children with refractory epilepsies: 106 with focal seizures and 27 with other typesof seizures. LEV was associated over a period of more than 6 months and we evaluated its repercussion on the frequency of theseizures and the side effects related to the drug. Results. With average doses of LEV of 1,192 ± 749 mg/day the frequency ofthe seizures was reduced by over 50% in 58.6% of cases and seizures were quelled in 15.8% of patients. Side effects were producedin 27.8% of cases, and were usually transient or tolerable; these effects led to withdrawal of LEV in only eight cases (6.02%). In37 children (27.8%), their relatives noted an improvement in their social behaviour and cognitive abilities. Conclusions. a) LEVis an effective drug that is well tolerated in children with refractory epilepsy; b) Its effectiveness in different types of seizuresindicates a broad therapeutic spectrum; and c) LEV can even condition favourable secondary effects, a circumstance that hasbeen reported only exceptionally in the case of other antiepileptic drugs

Réplica. A propósito de los antiepilépticos genéricos / Reply. Regarding generic antiepileptic drugs

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Farmacogenética, farmacogenómica y terapia antiepiléptica individualizada / Pharmacogenetics, pharmacogenomics and individualised antiepileptic therapy

Objetivo. A pesar de la comercialización de numerososfármacos antiepilépticos (FAE) en el 20-30% de los pacientes no esposible todavía conseguir el control total de las crisis ni prevenirlos efectos adversos idiosincrásicos. Desarrollo. Se analizan losfactores farmacocinéticos y farmacodinámicos que colaboran en lafarmacorresistencia en las epilepsias, como los polimorfismos delas enzimas metabolizantes o de sus inductores, especialmente delcitocromo hepático CYP, la sobreexpresión de proteínas transportadorasde membrana –glucoproteína P (PGP), MRP (multidrugresistant protein)– y los polimorfismos en los canales iónicos. Porotra parte, los efectos idiosincrásicos se producen por un desequilibrioentre la producción de metabolitos tóxicos y la capacidadindividual de detoxicación de éstos. La farmacogenética y la farmacogenómicapueden identificar determinadas característicaspersonales, bioquímicas, enzimáticas y genéticas que ayuden aseleccionar en cada persona el FAE más eficaz y con menos riesgode efectos idiosincrásicos. Conclusiones. Aunque deben introducirsenuevos FAE con los que se intente reducir la tasa de pacientesfarmacorresistentes, deben desarrollarse simultáneamente otrasestrategias terapéuticas con ayuda de la farmacogenómica, concretamente,de FAE que no sean transportados por PGP o MRP, osustancias que antagonicen a esos transportadores de membrana yque hagan posible la llegada de los FAE a sus lugares de acción.Por otra parte, debe conocerse la capacidad de detoxicación decada individuo, de modo que se minimice el riesgo de efectos adversosidiosincrásicos

Aims. Despite the large number of antiepileptic drugs (AED) currently on the market, in 20-30% of patients it isstill not possible to achieve a total control of the seizures or to prevent the appearance of idiosyncratic side effects.Development. In this study the pharmacokinetic and pharmacodynamic factors involved in pharmacoresistance in epilepsiesare analysed, with special attention given to the polymorphisms of metabolising enzymes or their inducers, particularly thehepatic cytochrome CYP, the over-expression of membrane-transporting proteins –P-glycoprotein (PGP), MRP– and polymorphismsin the ion channels. Idiosyncratic effects are produced due to an imbalance between the production of toxicmetabolites and the individual capacity to detoxify them. Pharmacogenetics and pharmacogenomics can identify certainpersonal, biochemical, enzymatic and genetic characteristics that are of use in selecting the most effective AED with thelowest risk of idiosyncratic effects for each person. Conclusions. Although new AED that can help reduce the number ofmedication resistant patients must be introduced, at the same other therapeutic strategies have to be developed with the aid ofpharmacogenomics; more specifically there is a need for AED that are not transported by PGP o MRP, or substances thatantagonise those membrane transporters and make it possible for the AED to reach the site where they are to act. Furthermore,the detoxification capacity of each individual must be known in order to be able to minimise the risk of idiosyncratic sideeffects

Estatus compulsivo / Seizure status

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Impacto clínico y económico de los fármacos genéricos en el tratamiento de la epilepsia / The clinical and economic impact of generic drugs in the treatment of epilepsy

Objetivo. Determinar si la introducción de las formulacionesgenéricas de los fármacos antiepilépticos (FAE) conlleva unahorro económico para la sanidad pública. Desarrollo. El estrechoíndice terapéutico, la baja solubilidad y la farmacocinética no linealde algunos FAE hace que los intervalos de bioequivalencia permitidospara las formulaciones genéricas no consigan los mismosresultados de eficacia y de tolerabilidad que los obtenidos por fármacosde marca. Por esta razón, el ahorro potencial derivado deutilizar FAE genéricos puede superarse por el coste de las consecuenciascondicionadas por su utilización. Así lo demuestran losanálisis de coste y de eficacia calculados en dos supuestos de sustitución(9 y 20%) de tratamientos con carbamacepina (CBZ) demarca por formulaciones genéricas: si se introdujese una CBZgenérica en el 9% de los pacientes que toman este fármaco, el costeanual de una persona con epilepsia aumentaría 38,17 € conrespecto a tratar a todos estos pacientes con CBZ de marca (coste-efectividad marginal), y el gasto sanitario del país crecería2.748.000 € (análisis beneficio-coste). Estas cifras aumentan significativamentecuando se sustituye el 20% de los tratamientos conCBZ de marca por formulaciones genéricas. Conclusiones. Losmárgenes de bioequivalencia permitidos para las formulacionesgenéricas pueden ser inapropiados para los FAE genéricos. Condeterminados FAE, la sustitución de un producto de marca por sucorrespondiente genérico puede repercutir negativamente en los recursossanitarios consumidos y, por lo tanto, en el gasto económicoasociado a la epilepsia

Aims. The aim of this study was to determine whether the introduction of generic formulations of antiepileptic drugs(AED) would lead to an economic saving for the public health service. Development. The narrow therapeutic index, lowsolubility and non-linear pharmacokinetics of some AED mean that the ranges of bioequivalence that are authorised for genericformulations do not offer the same results regarding effectiveness and safety as those obtained by brand name drugs. This iswhy the potential saving stemming from the use of generic AED may be exceeded by the costs deriving from the consequencesconditioned by their utilisation. These are the conclusions that can be drawn from the results of cost and effectiveness analysesconducted on two hypothetical cases of substituting (9 and 20%) treatments involving brand name carbamazepine (CBZ) withgeneric formulations. If a generic CBZ were introduced into the treatment of 9% of the patients taking this drug, the annualcost for one person with epilepsy would rise by 38.17 € as compared to treating all these patients with brand name CBZ(marginal cost-effectiveness), and overall spending on health care in the country would grow by 2,748,000 € (cost-benefitanalysis). These figures rise sharply when 20% of treatments with brand name CBZ are replaced by generic formulations.Conclusions. The bioequivalence ranges authorised for generic formulations may be inappropriate for generic AED. Withcertain AED, replacing a brand name product with a generic version of the same medication can have negative effects on theamount of health care resources that are consumed and, therefore, on the overall economic expenditure associated withepilepsy

Orientación diagnóstica y actitud terapéutica en las cefaleas en Atención Primaria / Diagnostic orientation and therapeutic attitude on headaches in Primary Health Care

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Oxcarbacepina en monoterapia en 324 pacientes con crisis parciales (estudio TRINOVA) / Oxcarbazepine in monotherapy in 324 patients with partial seizures (trinova study)

Objetivo. Valorar la eficacia y la tolerabilidad de la oxcarbacepina (OXC) en monoterapia en pacientes con crisis parciales, como primera alternativa terapéutica o tras el fracaso de otras monoterapias. Pacientes y métodos. Estudio multicéntrico abierto, de observación, prospectivo, de 324 pacientes de 6-87 años de edad, con crisis parciales no tratados previamente con fármacos antiepilépticos (FAE) (n = 114) o con fracaso de otras monoterapias (n = 210), a los que se administró OXC en las condiciones habituales de la práctica clínica a lo largo de 52 semanas; se valora la eficacia a través de la reducción de la frecuencia de crisis, la tolerabilidad, con los efectos adversos relacionados con el fármaco, y la calidad de vida mediante los cambios objetivados en los cuestionarios CAVE en niños y QOLIE-31 en adultos. Resultados. Al concluir el estudio, el control total de las crisis ha sido del 73,7 por ciento en los pacientes no tratados previamente, y del 43,8 por ciento en los que habían fracasado otras monoterapias, mejorando simultáneamente los parámetros de calidad de vida. El 42,9 por ciento ha referido efectos adversos, habitualmente tolerables o transitorios, ya que han motivado la anulación de OXC solamente en el 9,6 por ciento de los pacientes. Conclusiones. OXC es un FAE muy eficaz y bien tolerado en monoterapia en pacientes de todas las edades con crisis parciales, como primera opción terapéutica o sustituyendo a otros fármacos ineficaces o mal tolerados (AU)

Aims. The purpose of this study was to evaluate the effectiveness and tolerability of oxcarbazepine (OXC) administered as monotherapy in patients with partial seizures as a first therapeutic alternative or after the failure of other monotherapies. Patients and methods. A prospective, open, multicentre trial based on observation involving 324 patients between 6 and 87 years of age with partial seizures who had not received prior treatment with antiepileptic drugs (AED) (n = 114) or in whom other monotherapies had failed (n = 210). These patients were administered OXC in the conditions usually found in clinical practice over a period of 52 weeks; effectiveness was evaluated by the reduction in the frequency of the seizures, tolerability was measured through the side effects related to the drug and quality of life was assessed by means of the changes reflected in the CAVE questionnaires, in the case of children, and the QOLIE-31 for adults. Results. At the end of the study, total control over the seizures was 73.7% in patients who had not been treated previously and 43.8% in those in whom other monotherapies had failed; at the same time there was an improvement in the quality of life parameters. 42.9% reported side effects, which were usually tolerable or transient since they led to the withdrawal of OXC in only 9.6% of the patients. Conclusions. OXC is a very effective AED and is well tolerated as monotherapy in patients of all ages with partial seizures, either as the first choice therapy or as a substitution for other ineffective or poorly tolerated drugs

Midazolam intranasal y bucal en el tratamiento de las convulsiones agudas / Intranasal and buccal midazolam in the treatment of acute seizures

Objetivo. El diacepam rectal plantea problemas personales y sociales que lo hacen inadecuado para su uso en lugares públicos y por personal no sanitario, en niños y especialmente en adolescentes y adultos. El midazolam intranasal (MIN) y bucal podría ser una opción al diacepam rectal. Se revisa la eficacia y seguridad de estas formas de administración del midazolam que se utilizan ya en algunos países como sedante y como anticonvulsionante, a pesar de que todavía no se han autorizado. Desarrollo. El MIN comenzó a utilizarse como sedante, especialmente en niños, para extracciones dentales, ecocardiografía, endoscopias o cirugía. Tras verificar electroencefalográficamente su eficacia en pacientes con convulsiones, empezó a utilizarse para interrumpir las convulsiones agudas. En tres ensayos aleatorizados, la eficacia del midazolam intranasal y bucal en pacientes hospitalizados fue similar e incluso superior a la del diacepam intravenoso o rectal, con similares rapidez de acción y seguridad; pero no hay estudios en el medio extrahospitalario, y su riesgo de depresión respiratoria puede ser similar al de otras benzodiacepinas. Un problema de utilizar la solución parenteral para la administración intranasal es la irritación que producen su pH ácido y el volumen relativamente alto que se ha de administrar. Estos problemas podrían reducirse con la utilización de aerosoles de una solución de midazolam en ciclodextrina, que consigue una concentración mayor con un pH menos ácido. En los pacientes con secreciones nasales o con movimientos intensos de cabeza puede preferirse la administración bucal. Conclusiones. El midazolam intranasal o bucal puede mejorar el tratamiento de las convulsiones agudas en el medio hospitalario y, especialmente, en el medio extrahospitalario, cuando los pacientes son atendidos por personal no sanitario; pero se requieren ensayos que demuestren su eficacia y seguridad en este medio (AU)

Aims. There are several personal and social problems involved in the administration of rectal diazepam that make it unsuitable for use in public places and by non-medical workers, in children and especially in teenagers and adults. Intranasal and buccal midazolam could be an alternative to rectal diazepam. We review the efficacy and safety of these ways of administering midazolam, which is already used in some countries as a sedative and as an anticonvulsive drug, despite the fact that it has not yet received authorisation. Development. Intranasal midazolam was first used as a sedative in dental extractions, echocardiography, endoscopies or surgery, especially in children. After proving its efficacy electroencephalographically in patients with seizures, it started to be used to interrupt acute seizures. In three randomised trials, the efficacy of intranasal and buccal midazolam in hospitalised patients was similar to, and even higher than, that of intravenous or rectal diazepam, with a similar speed of action and safety; no studies have been conducted, however, in the extra-hospital milieu and its risk of respiratory depression may be like that of other benzodiazepines. One of the problems of using the parenteral solution for intranasal administration is the irritation that is produced by its acidic pH and the relatively large volume that has to be administered. These problems could be reduced by using aerosols containing a solution of midazolam in cyclodextrin, which accomplishes a greater concentration with a pH that is less acidic. Buccal administration can be prefered in patients with nasal secretions or intense movements of the head. Conclusions. Intranasal or buccal midazolam can improve the treatment of acute seizures in the hospital milieu and, more especially, in the extra-hospital milieu when patients are attended by non-medical staff. There is a need, however, for trials that prove its efficacy and safety in this situation (AU)

Farmacología en epilepsia. ¿Hacia dónde vamos? / Pharmacology in epilepsy. Where are we heading for?

Objetivo. Valorar críticamente lo que han aportado los nuevos fármacos antiepilépticos (FAE) y describir las estrategias terapéuticas farmacológicas en los pacientes farmacorresistentes, ajenas a los FAE tradicionales. Desarrollo. Tras comparar los mecanismos de acción, las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los FAE clásicos y nuevos, y referir las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos, resulta que todavía es imposible conseguir el control total de las crisis en 20-25 por ciento de casos, debido a los polimorfismos de los enzimas y de sus inductores, a sobreexpresión de proteínas transportadoras (PGP, MRP) y a polimorfismos de los receptores. Conclusiones. Aunque deben sintetizarse nuevos FAE, con los que se intente reducir la tasa de pacientes farmacorresistentes, deben desarrollarse otras estrategias en torno a la farmacogenómica, concretamente la de FAE que no se transporten por PGP o MRP, o la de sustancias que antagonicen a estos transportadores y,con ello, permitan que los FAE lleguen a sus lugares de acción (AU)

Aims. The aim of this study was to conduct a critical evaluation of the contribution made by the latest antiepileptic drugs (AED) and to describe the pharmacological therapeutic strategies, which do not contemplate the use of traditional AED, employed to treat pharmacoresistant patients. Development. After comparing the mechanisms of action, as well as the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the classical and new AED, and examining the advantages and disadvantages of each of them, it still turns out to be impossible to achieve a total control of seizures in 20-25% of cases. This is due to the polymorphisms of the enzymes and of their inducers, to the over-expression of the carrier proteins (PGP, MRP) and to polymorphisms undergone by the receptors. Conclusions. Although there is a need for new AED to be synthesized which can be used to attempt to reduce the rate of pharmacoresistant patients, other strategies must also be developed in the field of pharmacogenomics, and more specifically with regard to AED that are not carried by PGP or MRP. Another important area is that of substances that antagonize these carriers and, thus, allow AED to reach the site where they are to act (AU)

Actuación ante un niño con una convulsión aguda / Action when faced with a child suffering acute seizure

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Eficacia y tolerabilidad del levetiracetam en 43 niños y adolescentes con epilepsia / Effectiveness and tolerability of levetiracetam in 43 children and adolescent with epilepsy

Introducción. El levetiracetam (LEV) es el último fármaco antiepiléptico (FAE) comercializado, con la indicación para su empleo, en asociación, en adultos con crisis focales. Objetivo. Referir nuestra experiencia al administrar LEV a niños y adolescentes con epilepsias farmacorresistentes. Pacientes y métodos. Estudio abierto, de observación, retrospectivo, de 43 niños y adolescentes con epilepsias refractarias, con LEV asociado durante más de seis meses de manera individualizada, y con la valoración de la repercusión en la frecuencia de las crisis y los efectos secundarios adversos y favorables relacionados con LEV. Resultados. Con dosis medias de LEV de 45,01 ± 33,02 mg/kg/día se ha reducido en más de un 50% la frecuencia de crisis en un 65% de los pacientes, y se han suprimido las crisis en el 14% . Se han referido efectos adversos en un 28% de pacientes, habitualmente transitorios o tolerables, porque sólo tuvo que suprimirse el LEV en dos casos por este motivo (4,65%). En 15 niños (34,9%) los familiares apreciaron mejoría de la conducta social y de las habilidades cognitivas. Conclusiones. a) El LEV es un fármaco eficaz y bien tolerado en niños y adolescentes con epilepsias refractarias; b) su eficacia en diversos tipos de crisis sugiere un espectro terapéutico amplio, y c) el LEV es un fármaco muy bien tolerado, y con efectos secundarios favorables, circunstancia raramente referida con otros FAE (AU)

Introduction. Levetiracetam (LEV) is the latest antiepileptic drug (AED) to be marketed, and is indicated for use in association in adults with focal seizures. Aims. The purpose of this study is to report on our experience of administering LEV to children and adolescents with pharmacoresistant epilepsies. Patients and methods. Retrospective open trial involving the observation of 43 children and adolescents with refractory epilepsies, using associated LEV for more than 6 months on an individual basis, the aim of which was to evaluate the repercussions on the frequency of the seizures, together with the adverse and beneficial side effects of LEV administration. Results. With mean doses of LEV of 45.01 ± 33.02 mg/kg/day the frequency of seizures was reduced by > 50% in 65% of patients, while seizures were completely eradicated in 14% of patients; adverse side effects were reported in 28% of patients, although these were usually transient or tolerable, as LEV administration only had to be stopped for this reason in two cases (4.65%). Relatives noted an improvement in social behaviour and in cognitive skills in the case of 15 children (34.9%). Conclusions. 1. LEV is an effective drug that is well tolerated in children and adolescents with refractory epilepsies; 2. Its effectiveness in different types of seizures suggests a broad therapeutic spectrum; 3. LEV is a well tolerated drug with favourable side effects, a fact that is rarely reported with regard to other AED (AU)

Levetiracetam en niños y adolescentes con epilepsia / Levetiracetam in children and adolescents with epilepsy

Objetivo. Referir las experiencias clínicas publicadas al asociar levetiracetam (LEV) en niños y adolescentes con epilepsias refractarias. Desarrollo. Aunque el LEV se ha aprobado para su utilización en politerapia en pacientes mayores de 16 años de edad, ya se han referido algunos trabajos de manera resumida (comunicaciones y pósters en congresos internacionales) y tres estudios abiertos de manera extensa, en los que el fármaco se ha asociado en niños y en adolescentes menores de 16 años, con todo tipo de crisis refractarias, preferentemente crisis focales. La mitad de los pacientes pueden considerarse respondedores, al reducirse la frecuencia de crisis más del 50 por ciento cuando se asocia LEV, y se suprimen las mismas en el 16 por ciento de los casos. En la tercera parte de casos se refieren efectos adversos, pero leves y transitorios, ya que motivan la supresión del LEV en menos del 10 por ciento de los casos. Conclusiones. El LEV es un fármaco eficaz y muy bien tolerado en niños y adolescentes con epilepsias rebeldes, muy cómodo de manejar debido a sus excelentes características farmacocinéticas, cuya dosis en estas edades se sugiere entre 40 y 50 mg/kg/día (hasta 3.000 mg diarios, en dos tomas) (AU)

Aims. The aim of this paper is to report on the clinical experiences that have been published concerning the association of levetiracetam (LEV) in children and adolescents with refractory epilepsies. Development. Although LEV has been approved for use in polytherapy in patients over the age of 16, some short works (communications and posters in international congresses) and three open studies have already dealt largely with the fact that the drug has been associated in children and in adolescents under the age of 16, with all types of refractory seizures, especially focal seizures. Half the patients can be considered to be responders, since the seizure rate is reduced by more than 50% when LEV is associated, and were completely eradicated in 16% of cases. In a third of the cases side effects were reported, although they can be seen as being mild and transient since they meant that LEV application was interrupted in less than 10% of cases. Conclusions. LEV is a drug that is effective and well tolerated in children and adolescents with difficult-to-treat epilepsies; it is very straightforward to manage due to its excellent pharmacokinetic characteristics and suggested dosages at these ages are between 40 and 50 mg/kg/day (up to 3,000 mg per day, in two doses) (AU)

Epilepsia mioclónica grave de la infancia (síndrome de Dravet). Aspectos genéticos / Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet's syndrome). Some genetic aspects

Objetivo. Revisar todos los datos de la bibliografía que hacen referencia al posible origen genético de la epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI). Desarrollo. La EMGI se debe incluir necesariamente dentro del fenotipo de las convulsiones febriles, constituido por las convulsiones febriles, convulsiones febriles plus, epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, epilepsia mioclonicoastática y la propia EMGI. Se describen los cinco loci génicos objetivados en niños con convulsiones febriles (FEB 1-5), los tres genes identificados en pacientes con epilepsias generalizadas con convulsiones febriles plus (GEFS+ 1-3) y las mutaciones de novo del gen SCN1A identificadas hasta ahora en niños con EMGI. Conclusiones. La EMGI, la forma más grave del espectro fenotípico de las convulsiones febriles plus, es una canalopatía que se produce de novo, es decir, durante la meiosis, y su infausto pronóstico puede estar condicionado por los tipos de mutaciones que la ocasionan, muy diferentes de los que inducen otros síndrome epilépticos más benignos del mismo espectro fenotípico (AU)

Aims. The purpose of this study is to survey the data from the literature on the subject of the possible genetic origin of severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI). Development. SMEI must inevitably be included within the phenotype of febrile seizures, which is made up of febrile seizures, febrile seizures plus, generalized epilepsy with febrile seizures plus, myoclonicastatic epilepsy and SMEI itself. We describe the five gene loci localized in children with febrile seizures (FEB 1-5), the three genes identified in patients with generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+ 1-3) and the de novo mutations of gene SCN1A that have been identified to date in children with SMEI. Conclusions. SMEI, the severest form of the phenotypic spectrum of febrile seizures plus, is a channelopathy that is produced de novo, that is, during meiosis. Its prognosis may be conditioned by the kinds of mutations it is due to, and which are very different to those that induce other, more benign epileptic syndromes from the same phenotypic spectrum (AU)

Gabapentina: mecanismos de acción en el año 2003 / Gabapentin: its mechanisms of action in the year 2003

Objetivo. Referir los datos de los principales trabajos publicados sobre los mecanismos de acción de la gabapentina. Desarrollo. Además de un efecto gabérgico indudable, la gabapentina es el primer antiepiléptico en el que se han podido demostrar efectos sobre la subunidad Alfa2Delta del canal de Ca2+ dependiente de voltaje y sobre las corrientes catiónicas Ih activadas por hiperpolarización. Por otra parte, la gabapentina tiene un efecto indirecto sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje, inhibe ligeramente el glutamato y reduce la excreción de algunos neurotransmisores, como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina. Conclusiones. La gabapentina tiene múltiples y originales mecanismos de acción, con los que se justifican sus efectos en las epilepsias y en otras muchas entidades clínicas (AU)

Intoxicación por piretrinas: una causa singular de convulsiones en el lactante / Intoxication from pyrethrins: a singular cause of seizures in the infant

Las piretrinas naturales y los piretroides sintéticos soninsecticidas que se encuentran en varios productos comerciales, destinados a la erradicación de insectos en establecimientos públicos y en hogares. Aunque se consideran poco tóxicos, la exposición a estos productos puede causar en humanos trastornos cutáneos, respiratorios, gastrointestinales y, excepcionalmente, neurológicos. La información relativa a los efectos de estas sustancias en niños es muy escasa. Se describeel caso de un niño de cinco meses con convulsiones,en el que la exposición a un insecticida y los estudios complementarios han permitido establecer el diagnóstico de intoxicación por piretrinas como causa más probable del cuadro clínico. Su interés radica en destacar la presentación clínica poco habitual y la baja frecuencia con que se diagnostica este tipo de intoxicaciones. Se refieren también las formas clínicas de intoxicación por piretrinas y piretroides y su tratamiento, subrayando la dificultad del diagnóstico